De familie heeft in de lakenhandel in Noord Frankrijk een groot vermogen vergaard, alvorens de nakomelingen zich over Europa ging verspreiden. In Amsterdam waren leden van de familie ook actief in de laken- en zijdeververij. In de 17e eeuw ging de familie tot de belangrijkste regentenfamilies van Amsterdam behoren en leverde bestuurders van de stad.

Maar waar de Sixen tegenwoordig om bekend staan zijn de vele portretten die de familie heeft laten maken en deze veelal nog in eigen beheer hebben. Het befaamdste stuk daaruit is het portret van Jan Six (1618-1700), door Rembrandt. Andere familieportretten in de Collectie Six werden geschilderd door onder anderen Hals, Potter, Flinck, Boonen, Ovens, Quellinus, Vaillant, Van Miereveldt, Ter Borch, Maes, Bol, Tischbein, Dubois Drahonet, Kruseman, Allebé en Veth.

In 1915 verhuisde de familie naar het huidige woonhuis op de Amstel 218. Daar is de Collectie Six op aanvraag te bewonderen.